COMMUNICATIONS

Espoir de traitement pour une maladie rare
Extrait de Midi-Libre du 23 janvier 2010

RAPPEL: Caractérisée par un double handicap visuel et auditif, la maladie de Usher est une affection rare.
Le seul laboratoire français de diagnostic génétique est basé à Montpellier

C'est l'histoire de famille où frère et sœur souffrent d'un double handicap, surdité moyenne et altération de la vision chez la fille, surdité moyenne du fils. Une autre, avec deux sœurs sourdes. Ces cas, et chacune des situations qui laissent présager un syndrome de Usher. Une maladie génétique rare qui touche 3 000 personnes en France et qui fait l'objet d'un diagnostic du laboratoire de génétique des maladies rares Inserm de Montpellier.

Le docteur Anne-Françoise Roux a expliqué le processus, hier, lors d'un colloque dédié à la maladie.
Une manifestation pleine d'espoir : " Le développement des méthodes de rééducation et la suppléance sensorielle auditive et visuelle vont bouleverser la prise en charge ", annoncent les organisateurs. " Le devenir des patients est en train de changer, on devrait avoir prochainement un traitement qui pourra freiner l'atteinte visuelle ", insiste Christian Hamel, ophtalmologiste, du centre de référence des maladies sensorielles du CHU de Montpellier.

Compte tenu du degré de handicap, les besoins sont énormes : si les troubles évolutifs de l'audition sont susceptibles d'être pris en charge, c'est l'atteinte visuelle, plus tardive, qui est la plus lourde. " Si elle intervient à un stade précoce, la thérapie génique avec injection, au niveau de la rétine, de gènes normaux dans des cellules qui ont un gène muté, aboutit à une récupération remarquable chez certains patients suivis dans des programmes de recherche clinique ", témoigne Christian Hamel. Pour lui, on est " tout près " d'une solution.

A l'institut Aramav de Nîmes, le docteur Gérard Dupeyron est engagé sur d'autres recherches. " Qu'on soit du milieu sanitaire ou médico-social, on travaille ensemble ", se félicite Alain Jabouin, directeur du Cesda (Centre d'éducation spécialisé pour déficients auditifs) de Montpellier, qui accueille douze enfants avec la maladie de Usher.
Il témoigne d'un vécu toujours difficile, après les premières années de prise en charge : " Que deviennent-ils ? C'est un gros problème. Quand deux handicaps se superposent, la tendance est au repli sur soi. Ils n'arrivent plus à remplir leurs papiers, ils perdent leurs droits... et s'excluent de la société. " Pour y remédier, une structure interrégionale dédiée aux adultes (Midi-Pyrénées, Languedoc-Roussillon, Paca) est en projet sur le site du Cesda, à Montpellier.

Sophie GUIRAUD

Avancées moléculaires dans le syndrome de Huscher

Équipe Mireille CLAUSTRES ; Superviseur : Anne Françoise ROUX.
Laboratoire de Génétique Moléculaire, IURC
( Institut Universitaire de Recherche Clinique) Montpellier.

Le syndrome de USHER, caractérisé par l'association d'une surdité neurosensorielle et d'une rétinopathie pigmentaire (RP), est cliniquement et génétiquement très hétérogène.

Il existe en effet 3 types cliniques définis selon la sévérité de la surdité, la présence de troubles de l'équilibre et l'âge d'apparition de la RP.

D'un point de vue génétique, 5 gènes sont potentiellement impliqués dans le syndrome de Usher de type 1 (MYO7A, USH1C, CDH23, PCDH15 et SANS); 3 gènes dans le type 2 (USH2A, USH2C et WHRN) et 1 dans le type 3 (USH3A).

L'étude moléculaire consistant à rechercher les variations génétiques, de différents types, à l'origine de la maladie est réalisée à partir de l'ADN (support de l'information génétique) extrait d'un prélèvement sanguin effectué chez le patient. Les critères cliniques posés pour des patients Usher ne nous permettent en aucun cas de nous orienter vers la recherche d'anomalies de séquence dans un seul gène.

De façon à restreindre le nombre de gènes à analyser, une nouvelle stratégie, permettant d'exclure et/ou de sélectionner certains d'entre eux, a été développée au laboratoire. De plus, une nouvelle technique d'étude d'anomalies de séquence a été mise en place pour étudier le gène PCDH15 et a permis de révéler que ce gène était sujet à de grands remaniements de matériel chromosomique plus ou moins importants qui sont supposés être à l'origine de la pathologie.

L'un des objectifs de recherche consiste à déterminer leurs effets et les mécanismes moléculaires qu'elles mettent en jeu de façon à s'assurer de leur implication dans la maladie. Des outils bio-informatiques permettant de prédire l'effet de variations de séquence sur ce processus sont disponibles mais l'interprétation des résultats reste parfois fastidieuse et seule une étude expérimentale permet d'assigner un caractère pathogène à la variation de séquence considérée.

Plusieurs techniques permettant d'étudier ce mécanisme ont donc été développées au laboratoire.

Une première méthode repose sur un système fluorescent qui permet l'obtention de résultats rapides et très visuels et a permis de révéler à ce jour l'implication de 16 variations de séquence, identifiées dans les gènes USH2A et MYO7A, à l'origine de l'altération du mécanisme d' épissage et responsables de la maladie.

Tous ces travaux, financés en partie par SOS Rétinite et AG2R, ont permis de mettre en évidence de nouvelles variations de séquence chez des patients atteints d'un syndrome de Usher, mais également de leur assigner un caractère pathogène ce qui représente une aide considérable et indispensable pour le diagnostic de ces patients et qui permet de mieux prendre en charge les familles touchées par ce syndrome.

L'atrophie optique dominante, une maladie du nerf optique

Guy LENAERS - Directeur de Recherche au CNRS

Les neuropathies optiques héréditaires (NOH) sont des pathologies cécitantes affectant les cellules ganglionnaires la rétine (CGRs) dont les axones forment le nerf optique.

Elles existent sous deux entités :

l'atrophie optique domina (AOD), ou neuropathie de Kjer et la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL).

Dans ces deux pathologies la rétine conserve toute sa fonctionnalité, mais les fibres du nerf optique qui transduisent l'information de l'œil cerveau disparaissent par apoptose.

C'est avant tout le champ visuel central qui est atteint, avec une progression chronique de la maladie vers la vision périphérique.
A l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement.

Ces pathologies se distinguent génétiquement des Rétinites Pigmentaires par le fait qu'elles sont dues à des défauts de fonctionnement des mitochondries, petites particules intra-cellulaires qui servent à alimenter en énergie toutes fonctions moléculaires, y compris la transmission des influx neuronaux.

Notre équipe a identifié le gène majeur de l'AOD, OPA1, responsable de plus de 80% des cas, un gène mineur OPA3 associant AOD à une cataracte et un troisième gène OPA7 responsable d'une AOD associée à une surdité neurosensorielle.

Il est en effet très surprenant que toutes les cellules du corps contiennent des mitochondries atteintes par mutations dans les gènes OPA, mais que seules les cellules ganglionnaires de la rétine dégénèrent entrainant la ceci Cette observation suggère que ces neurones présentent une susceptibilité particulière aux dysfonctions mitochondriales.

Nos travaux se concentrent donc sur l'identification des fonctions associées aux gènes OPA en mettant l'accent sur leurs implications dans la production et la distribution de l'énergie cellulaire en particulier le long des 8 cm de la fibre reliant la rétine au cerveau, que forme l'axone des cellules ganglionnaires de la rétine.

Pour ce faire, nous avons gène des élevages de souris présentant une mutation dans les gènes OPA1 et OPA7 reproduisant une mutation observée chez les patients, afin d'étudier avec précision les mécanismes moléculaires responsables de la dégénérescence du nerf optique.

Ces modèles animaux permettent de suivre l'évolution chronique de l'acuité visuelle, de mesurer les paramètres électrophysiologiques traduisant la fonctionnalité de la rétine et du nerf optique, et d'analyser par microscopie à fluorescence et électronique la structure et la composition des différentes couches de la rétine et le nombre de fibres dans le nerf optique, tout en mettant l'accent sur la fonctionnalité des mitochondries.

Cette démarche nous permet dans un avenir proche de préciser exactement le mécanisme responsable de la perte visuelle observée chez les patients.

Avec d'une part nos acquis scientifiques et cliniques accumulés depuis dix ans sur cette pathologie et d'autre part 1es différents modèles cellulaires et animaux que nous avons générés dans ce laps de temps, s'ouvre la perspective d'essais thérapeutiques, destinés à enrayer l'évolution inéluctable de la maladie.

Nous avons initié deux programmes de recherche dans ce sens, l'un pharmacologique, l'autre de thérapie génique.

Dans la première perspective, nous avons élaboré un test biologique qui permette d'évaluer l'activité de 2000 médicaments sur la fonction mitochondriale et survie cellulaire. Notre espoir repose sur l'identification de " hits " qui puissent, après une validation chez l'animal, rapidement aboutir à des essais cliniques.

En parallèle, nous développons des outils de vectorisation génique qui permettent de transférer les gènes OPA dans les cellules ganglionnaires de la rétine et ainsi pallier aux mutations présent dans ces gènes. Là aussi, l'évaluation du bénéfice thérapeutique et de l'innocuité de l'opération chez l'animal représente une étape clé, avant le passage chez le patient.

Ces différentes perspectives de recherche laissent entrevoir la possibilité de traitements pour l'atrophie optique dominante, que l'on espère pouvoir appliquer aux patients dans avenir pas trop lointain.

Remerciements à SOS Retinite.

Micronitrution et dégénérescence de la rétine

Docteur Lionel Bretillon, Chargé de Recherche - INRA Dijon

La Dégénérescence Maculaire Liée à l'Âge ou DMLA est la première cause de malvoyance chez les personnes âgées dans les pays industrialisés, affectant déjà plus de 1,25 millions de personnes en France.

Selon les prévisions démographiques, un accroissement sensible de leur nombre est attendu dans les décennies à venir. Cette pathologie est à l'origine d'un handicap lourd qui nécessite une prise en charge médico-sociale coûteuse, ce qui en fait un véritable enjeu de santé publique.

Différents facteurs de risque de la DMLA ont été identifiés. Comme son nom l'indique, l'âge est le premier d'entre eux. Viennent ensuite des facteurs génétiques et des facteurs dits environnementaux comme 1e tabagisme par exemple.

Des études épidémiologiques ont été menées dans des populations de patients et ont montré que le risque de développer une DMLA est diminué lorsque la consommation d'aliments riches en acides gras oméga 3 est importante.

Les acides gras oméga-3 concernés sont présents en grande quantité dans les poissons.

Une association similaire a été observée chez les patients dont l'alimentation est riche en lutéine et en zéaxanthint Lutéine et zéaxanthine constituent le pigment maculaire ; c'est-à-dire qu'ils sont localisés dans la partie la plus centrale de la rétine. A ce niveau, ils agissent en tant que filtre des rayons lumineux qui accélèrent les processus de vieillissement de la rétine.

Les légumes à feuilles vertes (épinard, brocolis...) et les agrumes sont les plus riches en lutéine et en zéaxanthine.

Si préconiser une alimentation plus riche en poissons, en légumes verts et en fruits se justifie par de données épidémiologiques, s'aventurer à des recommandations quantitatives est plus hasardeux et reste empirique.

Toutefois, on pourrait tirer bénéfice d'une consommation deux fois par semaine de poisson, en privilégiant les poissons les plus gras (saumon, maquereau, sardine, hareng). Une alimentation variée et équilibrée apporte entre 3 et 4 mg par jour de lutéine et de zéaxanthine, lorsque des valeurs de 6 à l0 mg seraient efficaces dans la prévention de la DMLA.

Des études d'intervention nutritionnelle sont actuellement en cours en France et aux Etats-Unis chez des patients atteints de DMLA pour tester grandeur nature l'efficacité des acides gras oméga 3 sur la prévention de la DMLA.

Un regard attentif sera porté aux résultats de ces études qui sont d'ores et déjà porteuses d'espoir.

Rééducation Basse Vision & Vision Artificielle

Docteur Gérard DUPEYRON,
Chef du Service d'Ophtalmologie du CHU de Nîmes
Médecin Chef de l' ARAMAV

Ce projet est le résultat de la rencontre de professionnels venant d'horizons très différents (physiciens, électroniciens, chirurgiens, ophtalmologistes, physiologistes, rééducateurs, orthoptistes, instructeurs en locomotion, ergothérapeutes, psychomotriciens, biologistes...)- L'idée de départ est de concevoir un modèle entrant dans le cadre habituellement reconnu sous le terme de " vision artificielle ".

Concevoir un tel projet revient à répondre à trois grandes questions :

1. En quel point de l'organisme stimuler la chaîne de la vision ?

2. A quels types de patients et de pathologies s'adresser ?

3. Quels types de résultats visuels faut-il rechercher et privilégier ?

Ce projet comme d'ailleurs la plupart des projets dits de " rétine artificielle " est encore loin de la réalisation d'un véritable œil bionique.

En fait, il s'agit beaucoup plus de la réalisation d'une nouvelle représentation mentale chez un patient atteint de cécité totale, lui permettant d'accéder à des repères spatiaux comme le font en pratique les personnes malvoyantes.

Pour se faire, il s'agit plus précisément d'avoir accès au site anatomique de cette représentation mentale qu'est le cerveau occipital, en utilisant ces voies d'accès encore intactes que sont les voies optiques des 2^èmes et 3^èmes neurones de la chaîne visuelle.

En pratique les résultats escomptés de ces projets sont beaucoup plus proches pour l'instant de ceux obtenus avec les cannes électroniques que tous ceux que l'on pourrait espérer obtenir plus tard avec de véritables yeux bioniques.

Nouveaux résultats dans le traitement de la Maladie de LESER

Une équipe américaine, associée à des Belges et à des Italiens, avait débuté il y a 2 ans une étude de Thérapie Génique en phase 1 chez 12 patients de 8 à 42 ans, résultat publié sur le site de LANCET.

Depuis 2 ans tous les enfants sujets de l'essai ont eu, selon les chercheurs, une amélioration suffisante de la vision pour leur permettre de marcher sans aide. Un enfant qui depuis la naissance ne parvenait à distinguer que des ombres a pu discerner la couleur des yeux de son père et jouer avec lui.

La Maladie de Leber touche en France 1000 à 2000 enfants dont 10% seraient éventuellement concernés par ce traitement. La maladie étant due à RPE 65, gène déficient.

L' Équipe de Jean Bennett de l'Université de Pennsylvanie a utilisé un adénovirus rendu inoffensif pour servir de vecteur à l'utilisation d'une copie du gène sain. Les effets se sont maintenus pendant les deux ans de suivi. D'une manière générale, les meilleurs résultats ont été observés chez les enfants âgés de 8 à 11 ans, qui se sont montrés capables après la thérapie d'éviter les obstacles sur un parcours, même avec un faible éclairage.

La nouvelle étude est également rassurante, montrant que des doses élevées de vecteur viral n'entraînaient pas d'effets indésirables. Des résultats encourageants, donc mais encore au stade expérimental.

Exposé scientifique :

Le but du travail effectué au laboratoire est de mettre en évidence une relation entre l'apparition des symptômes cliniques liés à une maladie et la présence d'une mutation au niveau d'un des gènes impliqués dans la pathologie.
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